Khaybar war ein von Juden bewohntes, wichtiges Handels- und Landwirtschaftszentrum. Die Stadt befand sich in einem weiten Tal, ungefähr 180 km nördlich von Medina, auf der Höhe der Medina-Syrien-Straße. Nach dem Hudaybiya-Abkommen begann der Prophet, sich Sorgen um Khaybar zu machen, da es eine Bedrohung für die Muslime darstellte. Die Juden von Banu Nadir, die sich in Khaybar angesiedelt hatten, nachdem sie aus Medina verbannt worden waren, hatten hier zusammen mit den anderen hier lebenden Juden begonnen, sich gegenüber Medina feindlich zu verhalten. Neben den Muschriq aus Mekka hatten sie sich auch mit manch anderen arabischen Stämmen vereint und eine Allianz gegründet. Die Gazwa von Khandaq war das Ergebnis dieser Geschehnisse gewesen. Kurz nach der Rückkehr des Propheten aus Hudaybiya entschied er sich, Khaybar anzugreifen und verließ Medina (Ende Muharram 7 / Juni 628) mit einer 1.600- köpfigen Streitkraft, darunter 200 Reiter (oder 1.500, darunter 300 Reiter). Die Bewohner Khaybars, die sich der Gefahr bewusst waren, begannen sich vorzubereiten. Gemäß den Überlieferungen standen ihnen zwischen 10.000 und 20.000 Krieger zur Verfügung. Sie waren außerdem im Vorteil durch ihre berühmten, starken Festungen und verfügten über viele Waffen. Nach der Belagerung, die ungefähr einen Monat dauerte und während der heftige Kämpfe ausgetragen wurden, waren vier der sieben Festungen durch Kampf und die restlichen drei auf friedlichem Weg erobert. In diesem Krieg, in dem allen voran Ali, der die größte Festung von Khaybar, Kamus, eroberte, und die anderen Muslime sehr mutig kämpften, starben dreiundneunzig Juden. Es gab fünfzehn bis zwanzig Märtyrer seitens der Muslime.
Die Muslime hatten viele Gefangene genommen; Krieger der Juden, ihre Frauen und Kinder. Nach Mohammed Hamidullah hätten nach der Eroberung nach den Regeln der Thora alle erwachsenen Männer durch Schwertschläge getötet, alle Frauen und Kinder zu Sklaven gemacht werden sollen. Doch der Prophet begnadigte die ganze Bevölkerung und erlaubte dieser, ihre Heimat zu verlassen. Daraufhin baten sie um die Erlaubnis, als Arbeiter auf ihren Feldern, wo sie beachtliche Mengen von Datteln züchteten, zu bleiben. Der Prophet erlaubte dies. Nach Khaybar wurden auch mit den Einwohnern von Wadi'l-Qura und Fadak ähnliche Abmachungen getroffen.
In Khaybar wurden viele Tiere, Haushaltswaren, Textilien und Schmuck erbeutet. Dies war die größte und reichste Beute, welche während der Zeit des Propheten gemacht wurde. Es gibt verschiedene Überlieferungen darüber, wie die Beute und die Immobilien verteilt wurden und wie viel sie wert waren. Exemplare der Thora, des heiligen Buches der Juden, die sich in der Beute befanden, wurden vom Propheten an ihre Eigentümer zurückgegeben.
Während der Belagerung kam der schwarze Sklave eines Juden zum Propheten. Nachdem er sich über den Islam informiert hatte, wurde er Muslim und entschied sich auf der Seite der Muslime zu kämpfen. Er wusste jedoch, dass er verantwortlich für die Schafe seines Herrn war, die er hütete, und er fragte den Propheten, was er mit ihnen machen sollte. Der Prophet sagte, dass man gemäß dem Islam das Anvertraute ehren müsse, und befahl ihm, die Herde gehen zu lassen, sodass die Schafe in die Richtung der Festung ihres Eigentümers laufen würden. Der Schäfer, der den Quellen nach Yasar hieß, tat, wie ihm befohlen wurde, und stellte sicher, dass die Schafe die Festung betraten, wonach er sich zu den kämpfenden Mudschahid gesellte. Kurz darauf wurde er zum Märtyrer. Der Prophet näherte sich dem Märtyrer und verkündete seinen Gefährten, dass er es verdient habe, ins Paradies einzugehen. Die Gefährten erinnerten sich an den Schäfer, der ohne ein einziges Mal das Gebet verrichten zu können, in den Himmel eingegangen war, in der Antwort auf die Frage: "Wer war es, der ohne ein einziges Mal das Gebet zu verrichten, in den Himmel gelangte?"
Während der Belagerung schlachtete die Ehefrau eines der jüdischen Anführer, Zaynab bint Harith, ein Schaf und lud den Propheten zu einem Mahl ein. Sie wollte ihn jedoch vergiften. Der Prophet nahm Bischr b. Bara als Begleiter und folgte der Einladung. Doch beim ersten Bissen merkte er, dass das Essen vergiftet war, und spuckte es aus. Doch Bischr b. Bara starb an der Vergiftung.
Der Prophet befreite Safiyya, die Tochter von Huyay b. Ahtab, eines der gefangenen jüdischen Anführer, und nahm sie zur Frau.